当前位置:主页 > D生活妝 >大脑有一套排毒系统,而且在睡眠时最活跃

大脑有一套排毒系统,而且在睡眠时最活跃

2020-06-29 访问量:119 分类:D生活妝 作者:

大脑有一套排毒系统,而且在睡眠时最活跃


翻译:谢伯让

重点提要大脑每天都会清除约七公克的有毒蛋白质并以新生成的蛋白质取代。这个废物处理过程每月大约更新210公克的蛋白质,而每年更新的蛋白质超过1,400公克,也就是一颗大脑的重量。如果大脑没有一套精緻的运输网络把这些废物运出神经系统,那这些废物何去何从?新的研究发现,脑中的废物处理机制在我们睡眠时最为活跃。脑中这套独特的液体运输系统称为「胶淋巴系统」(glymphatic system),在治疗例如阿兹海默症、帕金森氏症等因脑中有毒蛋白质无法清除而堆积所导致的神经退化疾病时,这套大脑排毒系统可能会是关键。

大约五年前,我们开始试图釐清大脑如何清除有毒蛋白质及其他废物,并透过神经退化疾病来探究大脑排毒机制受到干扰时所产生的认知问题。我们认为,大脑废物的清除过程如果受到阻碍,蛋白质废物就会堆积在神经元里面或周围,进而导致神经退化疾病。

我们的研究发现,大脑拥有一套独特的废物清除系统,它能清除有毒蛋白质等生化废物,并且在我们睡眠时最为活跃。清除脑中有毒物质的需求,或许可以解释人们一生为何需要花约三分之一的时间睡觉!我们相信,只要了解这套排毒系统的运作原理与发生故障时的机制,就很有希望发展新的诊断技术和治疗方法,来对付多种神经退化疾病。

大脑污水处理厂:胶淋巴系统

人体存在一套精细的液体运输网络:淋巴系统,它从组织中移除蛋白质废物,携带废物的液体在细胞间的淋巴系统中移动,汇集至小淋巴管后进入较大的淋巴管,最后进入血管中。淋巴系统也提供了一条通道让免疫防御机制得以运作,因为淋巴系统在身体的关键位置拥有一些四通八达的淋巴结,其中含有抵御病原体的一种白血球「淋巴球」。上个世纪的神经科学家相信,大脑或脊髓中并没有淋巴系统,当时主流看法认为,大脑会自行清除废物。我们的研究显示,这种看法并非事实的全貌。

脑中血管的周围称为血管周隙(perivascular space),它是一种外形类似甜甜圈的管状结构,并包围在每一条血管周围。血管周隙的内壁即是血管细胞的表层,大部份由内皮细胞以及平滑肌细胞组成;血管周隙的外壁则是大脑和脊髓中特有的结构,由一种特化的星状细胞所延伸而成。在脑中彼此相连并传递讯息的神经元周围,有一种多功能的辅助细胞,就是所谓的星状细胞。星状细胞的末端完全包围着大脑与脊髓中的动脉、微血管以及静脉。在星状细胞末端与血管之间的空心管状空隙中几乎没有什幺阻碍物,因此脑中的液体可以在其中快速流动。

几年前我们开始研究脑中废物处理系统时,我们专注于前人的一项发现:在星状细胞的末端中存有一种由「水通道蛋白–4」(aquaporin-4)所构成的水通道,密度和肾脏里专门转运水份的水通道不相上下。我们对脑中星状细胞末端水通道的多样性、以及它们面对血管壁的位置立刻产生兴趣。当我们仔细检视并发现血管内皮细胞和血管周隙之间缺乏这些水通道时,我们对这个现象更加好奇,因为这个现象表示,液体不能直接从血管流入脑组织;液体必须先从血管周隙流入星状细胞,然后才能进入脑组织。

我们想知道,血管周隙是否构成脑中的淋巴系统?血管周隙是否为脑脊髓液的流通管道?动脉的脉动可能可以推动血管周隙中的脑脊髓液流动,其中一部份脑脊髓液或许可透过星状细胞的末端进入星状细胞,然后进入神经元间的空隙,最后流回静脉周围的血管周隙,并带走脑中的蛋白质废物。

追蹤排毒管线的分布大脑有一套排毒系统,而且在睡眠时最活跃

我与实验室同事伊利夫(Jeff Iliff)和丁恩(Rashid Deane)证实了这项假说。我透过化学染剂和显微技术,看到了大脑活组织的影像,并直接观察到动脉的脉动把大量脑脊髓液推入了周围的血管周隙;接着脑脊髓液会利用星状细胞做为管道进入脑组织,最后离开星状细胞并带走蛋白质废物。脑脊髓液会从静脉周围的血管周隙排出大脑,这些静脉再汇集成较大的静脉并进入颈部。其中的污浊液体会进入淋巴系统,并重新回到血液循环系统之中,而来自各个器官的蛋白质废物最终进入肾脏过滤或进入肝脏处理。

刚开始进行这项研究时,我们并不知道星状细胞在脑中的淋巴系统扮演如此重要的角色。当我们利用剔除水通道蛋白–4的基改小鼠进行实验后,发现了进一步的证据:脑脊髓液流入星状细胞的速率下降了60%,这也使脑中的液体流动速度大幅减慢。

我们开始追蹤这些液体在脑中清除废物的完整通道,并命名为「胶淋巴系统」(glymphatic system),这个新名词是结合「胶细胞」和「淋巴系统」两个名词,用以描述这套主要由大脑胶细胞所负责的功能系统。

当我们了解脑中胶淋巴系统的重要性之后,我们接着想知道,神经退化疾病患者脑中常见的有毒蛋白质堆积现象,在正常大脑中是否能与其他生化废物一样透过这套排毒系统清除?我们特别专注于与阿兹海默症有关的一种蛋白质,称为β-类澱粉蛋白,在阿兹海默症患者的脑中,β-类澱粉蛋白会大量聚集并在神经元间形成β-类澱粉斑,而可能因此致病。

之前的研究认为,正常大脑中的神经元可以分解或回收β-类澱粉蛋白,但是我们的研究发现,正常大脑中负责清除β-类澱粉蛋白的其实是胶淋巴系统。而其他与神经退化疾病有关的蛋白质,例如在帕金森氏症、路易体疾病(Lewy body disease)和多系统萎缩症中发现的突触核蛋白,可能也会在胶淋巴系统无法顺利运作时于脑中异常堆积。

阿兹海默症与其他神经退化疾病的一个共同症状,为我们提供一些线索:许多阿兹海默症病患在出现明显失智症状之前,很早就先出现睡眠障碍问题;在较年长的人身上,睡眠也会浅化、短化和片段化。流行病学研究显示,和对照组相比,如果中年时期的睡眠品质不佳,25年后认知衰退的风险较高。即使是健康受试者,当睡眠受到剥夺时,也会出现神经与精神疾病中的一些典型症状:注意力不集中、记忆衰退、疲倦、易怒以及情绪起伏。如果睡眠受到严重剥夺,甚至会导致精神错乱和幻觉,并引发癫痫或死亡。人类的致死性家族性失眠症是一种遗传疾病,患者会因为睡眠越来越少而死亡,通常在诊断出疾病后的18个月内死亡。

在这些知识背景下,我们推测失智症患者的睡眠障碍可能只是疾病的副作用之一,却会让疾病更加恶化。此外,如果胶淋巴系统在睡眠时清除β-类澱粉蛋白的速度比清醒时快,那幺神经退化疾病患者的睡眠障碍就会让这些疾病变得更严重。由于我们一开始的研究是使用麻醉的小鼠,我们因此进一步猜测,麻醉状态中观察到的液体快速流动可能不见得会出现在清醒或活动中的大脑,液体的流动速率应该会因为大脑执行不同功能而受到影响。

为了测试这个想法,作者之一内德加的实验室的谢璐璐和康弘毅(音译)训练小鼠,让牠们可以在显微镜下安静不动,以便透过双光子显微镜这项新造影技术来捕捉脑脊髓液中化学追蹤剂所产生的影像。我们比较了在清醒或睡眠状态追蹤剂在胶淋巴系统中的移动情形,由于这种造影方式既非侵入性也不会产生痛觉,小鼠可以安静且顺从地完成实验,而且常常还会在过程中睡着。也因此我们可以在同一只小鼠身上比较清醒与睡眠时,脑中特定区域的脑脊髓液的流动方式。

结果发现,胶淋巴液在小鼠清醒时大量减少,在进入睡眠或麻醉状态后的两分钟之内,脑脊髓液就会明显大量涌入。我们和纽约大学尼柯森(Charles Nicholson)在一项合作研究中发现,脑中的神经元间隙(胶淋巴液可由此流入静脉周围的血管周隙)会在小鼠入睡时增大60%。我们现在相信,胶淋巴液的流动量在睡眠时增加,是因为神经元间隙会在睡眠时变大,使胶淋巴液容易穿过脑组织。

我们的研究也发现了脑脊髓液流动速率的调控机制。有一种称为正肾上腺素的神经传递物似乎可以调节神经元间隙的大小,进而影响胶淋巴液的流动速率。当小鼠清醒时,正肾上腺素的浓度会上升,睡眠时则下降,这个现象表示,睡眠时正肾上腺素的短暂浓度下降可能会导致胶淋巴液的流动速率上升。

类似文章,猜你喜欢